 作者：張瀟瀟 腦膜轉移是腫瘤轉移的一種終極形式，臨床上缺乏放之四海而皆準的治療方案和療效評價手段。不過，通過長期以來的民間經驗總結和臨床醫生的持續探索，我們可以從一些階段性的研究中獲取有效的信息，助力腦膜轉移治療和療效監測的水平不斷進步。 2月11日，與癌共舞論壇有幸邀請到廈門大學附屬第一醫院腫瘤內科的吳敬勛教授，為大家帶來腦膜轉移的診斷、治療、療效評估等熱點問題的直播科普解讀。吳敬勛教授作為《2021CSCO中樞神經系統轉移性腫瘤診療指南》專家組成員及執筆人，在本次直播中不僅有從專業角度的深度解讀，也有貼近患者實際的細節考量，深入淺出地講明白“NSCLC腦膜轉移的那些事兒”。其中，80%的內容是以肺癌為例，講述腦膜轉移共同的特點，20%的內容是非小細胞肺癌腦膜轉移的治療。 為了方便患友們回顧直播的精彩內容，在此特將直播整理成文字版，以供參考。（點擊閱讀原文直達課程現場） 專家介紹  吳敬勛 博士 副主任醫師 碩士生導師 廈門大學附屬第一醫院 腫瘤內科副主任
直播回顧 腦膜轉移的病理生理 了解腦膜轉移的病理生理，有助于我們更好地理解腦膜轉移的發生、發展，以及醫生診斷和治療背后的原理。同時，也方便我們學習比較前沿的研究成果。 首先來看腦部的結構，由外而內分別是顱骨，硬腦膜，蛛網膜，軟腦膜，腦實質。腦膜轉移就是指軟腦膜轉移（leptomeningeal metastasis，LM）簡單來說，是腫瘤細胞播散到軟腦膜、蛛網膜下腔以及其他具有腦脊液的腔室，引起一系列的臨床癥狀。 如果說軟腦膜是緊緊覆蓋在腦表面的一層保鮮膜，蛛網膜是保鮮膜外再套了一層塑料袋，那么蛛網膜下腔就是“塑料袋”和“保鮮膜”之間的空間組成的腔室。 腦脊液（CSF）則是存在于腦室及蛛網膜下腔的一種無色透明的液體，對中樞神經系統起到緩沖、保護、運輸代謝產物和調節顱內壓等作用，就像“保鮮膜”和“塑料袋”之間有一些液體，可以在運動或震動時作為緩沖，避免腦組織直接與堅硬的顱骨發生碰撞。 腦脊液不是靜止的一潭死水，而是處于不斷循環回流的動態平衡。  腦脊液包繞在小腦、腦干、脊髓、大腦外，由血管產生最終匯入靜脈。腦部腫瘤或者感染類疾病，可能堵塞腦脊液循環，造成腦積水。腦脊液的循環對于腦部疾病的診治具有重要意義，包括腦膜轉移。 腦膜轉移以往比較少見，非小細胞肺癌腦膜轉移的發生率約3-5%。但近年來，隨著靶向治療等治療手段的廣泛應用，患者的生存期顯著延長，特別是在驅動基因陽性患者中腦膜轉移的發生率呈升高的趨勢。 總體來說，腦膜轉移的預后不良，診斷、治療等數據相對缺乏。 腦膜轉移的診斷 NSCLC腦膜轉移的診斷：
其中，當患者符合1、2或1、3時，即可診斷為NSCLC腦膜轉移。 01 腦膜轉移的臨床癥狀表現 腦膜轉移的癥狀有多灶性和多樣性的特點，因此不易診斷、進展較快。 常見的癥狀按照病變部位可分為：  其中視覺障礙、聽力損傷等顱神經損傷的癥狀最為常見，這可能是由于顱神經從腦干發出經過顱底孔洞，顱底位置低，腦脊液在此處流速較慢，因此容易在顱神經上出現轉移。 頭痛、惡心、嘔吐的癥狀多由高顱壓、腦積水引起。 臨床上根據典型的癥狀初步定位病灶，可與影像學檢查結果相互對照。 02 腦膜轉移的影像學表現 目前，腦膜轉移首選的影像學檢查是腦部磁共振（MRI），CT對軟組織的鑒別能力不如MRI。 腦部磁共振的結果可能存在誤差，如在神經系統手術或者腰穿后，MRI可能出現假陽性。但MRI的敏感度可達70%~85%，即70%~85%的腦膜轉可被檢出；MRI特異度75%~90%，即檢出陽性結果中有75%~90%確實是腦膜轉。 影像學表現有結節型（小圓點）、線型（常為片狀轉移，在影像成像為線狀）、混合型以及假陰性（未檢出）。 此外，PET-CT也可以作為檢查腦膜檢查的影像學檢查，不過最常用的18F-FDG顯影劑的PET-CT對腦部結構的分辨率不高，68Ga-FAPI PET-CT效果可能更好。正電子掃描（PET）和磁共振成像（MR）合并且互為參考的PET-MR，或許在將來是更好的影像學檢查方式，不過目前具有PET-MR設備的醫院較少，可及性不足。 03 腦膜轉移的腦脊液表現 腦脊液細胞學檢查查見腫瘤細胞是腦膜轉移診斷的金標準。不過，單次抽取腦脊液檢查的敏感度只有50%，也就是腦膜轉移的患者不一定能在單次腦脊液檢查中檢出腫瘤細胞。這就像在池塘里撒一次網，如果撈起魚便證明此池塘確實有魚；但一次未撈到不能證明此池塘沒有魚，可能再撈一次才能發現。 為了盡量減少腰穿的次數，降低患者的痛苦，建議取腦脊液標本時至少取10ml，以保證檢出率。 腰穿時需記錄的項目包括  腦膜轉移患者常伴有顱內壓升高，腦脊液中白細胞增加，蛋白質升高，葡萄糖降低等。非特異性指標可結合癥狀、體征協助診斷。 腦脊液腫瘤標志物的正常值范圍尚無定論，目前一般用于與血液中腫標水平進行比對?；颊咚茏龅?，就是盡量記錄下每一次檢測的顱內壓水平和腦脊液生化、腫瘤標志物水平等結果，掌握病情的前后變化，及時發現異常。 腰椎穿刺的安全性 腰椎穿刺即腰穿，是使用腰穿針從腰椎間隙刺入腰池，測定腦脊液壓力并收集腦脊液用于臨床檢測的一種操作。很多患友可能會擔心穿刺的安全性，畢竟是一個有創性的檢查手段。 事實上腰椎穿刺總體上還是很安全的。完成一次成功的腰穿，最重要的是讓患者擺正體位，展開腰椎間隙，方便醫生操作。在患者配合的前提下，五分鐘左右即可完成一次腰穿。即使出現腰椎穿刺并發癥，多數也不算嚴重，比較容易處理。因此患者不必太過擔心腰穿的安全性，畢竟腦脊液檢測是腦膜轉移診斷中必要的檢查手段。 01 NSCLC腦膜轉移的CSF基因表型 吳一龍教授團隊發現，腦脊液中的游離DNA（cfDNA）具有其獨特性：
通過腦脊液cfDNA水平，可以動態監測腦膜轉移的腫瘤負荷，同時根據其獨特的基因譜進行有針對性的治療。 NSCLC腦膜轉移的治療 目前，腦膜轉移還沒有標準的治療方案，但數據分析表明經系統化治療的患者仍能獲得切實的生存收益，因此大部分腦膜轉移患者都應該積極接受治療。 總體上患者應根據身體狀況評分及是否存在驅動基因進行分類，選擇不同的治療方式。 01 NSCLC腦膜轉移的靶向治療 對于驅動基因陽性的腦膜轉移患者，靶向治療是最重要的治療手段。 初治：針對驅動基因，直接選擇能夠入腦的TKI（抑制劑）。 耐藥：對腦脊液進行基因檢測，可以指導后續用藥，有效率性更高。 02 NSCLC腦膜轉移的外科治療 患者出現高顱壓、腦積水，可考慮進行局部外科手術對癥治療，緩解癥狀，如側腦室腹腔分流術。 03 NSCLC腦膜轉移的放射治療 理論上應進行全腦全脊髓放療，但由于多數患者難以耐受其嚴重不良反應，臨床上較少采用；局部放療常用于緩解癥狀，消除大體積病灶，作為姑息治療。 04 NSCLC腦膜轉移的鞘內化療 鞘內化療對于NSCLC腦膜轉移患者的療效有目共睹，但最佳的藥物選擇、藥物劑量、用藥頻次還有待探討。目前常用的鞘注藥物包括甲氨蝶呤，阿糖胞苷，塞替派。 目前已經開展的研究包括但不限于：
05 NSCLC腦膜轉移的全身化療 參考原發腫瘤的組織類型，選擇能透過血腦屏障且全身反應較小的化療藥物，且需要回避患者用過的藥物。 06 NSCLC腦膜轉移的抗血管生成藥物治療 抗血管生成藥通常與其他治療藥物聯用。 07 NSCLC腦膜轉移的免疫治療 單藥免疫治療腦膜轉移的有效率較低，鞘注免疫藥物存在成功的案例。目前免疫治療腦膜轉移的相關研究還在進行中，還有待更多數據支持。 腦膜轉移的療效評估 療效評價是腫瘤治療的重要環節，但腦膜轉移目前沒有統一的療效評價標準。不同的研究結論基于不同的評價標準，很難相互比較治療方式的有效性。 療效評價的差異可能來自評價要素的設置、治療有效和疾病進展的定義、評價時間點的選擇。 1.評價要素 腦膜轉移療效評價的要素通常是選取自腦膜轉移診斷的三駕馬車，即癥狀體征、影像學檢查、腦脊液檢測。評價時選擇要素的差別必然導致結果的差異。 2.疾病進展 “腫瘤增大25%稱作進展”與“腫瘤增大20%稱作進展”？進展的定義不同，所得出的結論也有差異。 3.評效時間 假設治療第三周時療效最好，而評效時間設在第四周，那么所測得的并不是最好的療效結果。此外，不同研究設置的評價的時點不同，也不利于療效的對比 因此，要判斷一種腦膜轉治療方式是否有效，我們首先要研究它背后的療效評價模式。 01 RANO-LM RANO-LM療效評價基于神經癥狀評價、神經影像學評價、CSF細胞學/流式細胞學三要素，是非常詳細的評價標準，但在實際操作中非常困難。 神經癥狀評價分為十個部分，包括患者的步態、視野、面部肌肉、吞咽等；每部分按照癥狀嚴重程度評分0-3分四個級別，僅“第一架馬車”就包含四十種不同類別級別的定義； 神經影像學評價分為腦部和脊髓，根據有/沒有/不可評估，病灶的大小/位置/變化等進行評估，具有很強的主觀性。 而RANO-LM的總評分為穩定、進展、改善三類。 改善：①腦脊液陰性②腦膜磁共振影像改善③停用激素或劑量減少④癥狀改善 穩定：①影像學無明顯進展②激素劑量穩定或減少③癥狀無惡化 進展：影像學或癥狀體征任一項出現進展 不難看出RANO-LM評分下對“改善”，即治療有效的定義非?？量?。RANO-LM評分除了臨床應用中過于復雜之外，還存在其他問題，①神經癥狀不一定都是由腦膜轉移引起，腦實質轉移、治療副作用、全身癥狀也可能表現為神經癥狀，影響神經癥狀評分；②腦脊液細胞學檢測存在假陰性，陰性結果不一定代表病灶的改善；③腦膜轉移的病灶尺寸通常很小，影像學評估要求過于精準難度很高。 02 其他療效評價  信濤教授的研究中采用的是大多數患者和醫生都比較容易接受的一種療效評價方式，主要基于神經系統的癥狀體征和GCS評分。神經癥狀和體征最主要的問題就是由于沒有客觀的指標，只能依靠患者的主觀感受、描述以及評估者的判斷，因此難以做到準確界定。  總結 神經系統癥狀體征、神經系統影像學檢查、腦脊液檢測被稱作腦膜轉移的“三駕馬車”，貫穿腦膜轉移診斷、治療、療效評估的始終。 靶向治療和免疫治療的問世顯著延長了患者的生存時間，是未來腦膜轉移治療的希望所在；而鞘內注射是一種起效快，副作用相對小的局部手段，是目前患者可以把握的解救機會；放療和手術局部適合處理，通常應用在對癥治療、姑息治療中。 腦膜轉移的療效評價還缺乏統一的標準，目前可以達到共識的有：癥狀體征、影像學表現改善即可判斷治療有效；癥狀、影像學表現加重，即被認為是疾病進展。我們也在共同期待更簡便、精準的療效評價標準。 腦膜轉鞘內化療調研正在進行中： 如果您或您的家人正在進行或已完成鞘內注射治療，歡迎掃描下方二維碼添加“與愛共舞小助手”，獲得“腦膜轉鞘內化療調研問卷”以及“腦膜轉鞘注化療療效評估表格”進行填寫。 掃描左側二維碼，添加與癌共舞小助手，填寫問卷數據。 您所填寫的治療經歷將助力鞘內化療數據收集，促進腦膜轉移治療研究，惠及廣大患友群體。 此外，所有完成“腦膜轉鞘內化療調查問卷”的患友，都將由小助手拉入腦膜轉鞘注問卷群，群內會有志愿者進行相關問題解答，也會定期組織醫生進行答疑科普。 在完成問卷的基礎上，如果您有鞘內化療5個周期的持續跟蹤記錄，可以記錄在“腦膜轉鞘注化療療效評估表格”并提交給小助手，數據審核通過后即可獲得價值472元的倍瑞搏營養產品。  星標關注，精彩內容不錯過！  與癌共舞 |
|
|
